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Da die adulten Schlangen keine natürlichen Feinde haben, gelten sie in den Everglades als biologische Invasioncite-ref-ste-47-0[47] und Bedrohung für die heimische Fauna, z. B. für Rotluchse, Beutelratten, Bindentaucher, Schneesichler, Eichhörnchen und Rallenkraniche. Selbst mittelgroße Mississippi-Alligatoren zählen zu ihrem Beutespektrum, wie u. a. der Fund eines 2,10 Meter langen Alligatoren im Magen eines verendeten, 3,86 Meter langen, Tigerpythons zeigt.cite-ref-snow2007-29-1[29] Andererseits werden kleinere Tigerpythons auch von Alligatoren gefressen.cite-ref-2007florida-23-2[23]

Während die Tiere in Teilen ihres ursprünglichen Lebensraumes als gefährdet gelten, bemüht man sich im Bundesstaat Florida, die Population durch gezielte Jagd zu dezimieren. Jäger erhalten dabei sowohl für erlegte Tigerpythons, als auch für ausgeräumte Gelege Geldprämien. Zusätzlich werden Wettbewerbe veranstaltet, wie die jährlich stattfindende „Python Challenge“, bei der Teilnehmer ein Preisgeld von 10.000 US-Dollar für das größte erlegte Tier erhalten.cite-ref-cbs-46-1[46]cite-ref-48[48]

Wildlebende Tigerpythons sind normalerweise wenig aggressiv. Werden sie gestört, zischen sie warnend oder kriechen weg und versuchen sich zu verstecken. Erst bei massiver Beunruhigung verteidigen sie sich durch kräftige, schmerzhafte Abwehrbisse.cite-ref-walls-12-6[12] Nur wenige Tiere sind schnell reizbar und gehen von Anfang an zur Abwehr über. Das gilt insbesondere für einzelne Individuen von Sulawesi.cite-ref-walls-12-7[12]cite-ref-langvogel-21-2[21] In der Wildnis lebenden Tigerpythons wurde wiederholt nachgesagt, Menschen getötet zu haben. Hauptsächlich unbeaufsichtigte Babys und kleine Kinder sollen im Verbreitungsgebiet Opfer geworden sein. Es gibt jedoch keine seriösen Belege dafür.cite-ref-walls-12-8[12]

Gesicherte Todesfälle sind aus den USA bekannt, wo mitunter erwachsene Personen durch als Heimtier gehaltene Tigerpythons erstickt wurden. Die Ursache dafür war stets fahrlässiger Umgang, der in den Pythons den Jagdinstinkt auslösen konnte.cite-ref-2007florida-23-3[23]cite-ref-pythonattack-49-0[49]

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